| 近日，上海交通大學公共衛生學院王慧教授和李曉光研究員團隊，在國際消化系統頂級期刊GUT在線發表了題為：Glutamine metabolic competition drives immunosuppressive reprogramming of intratumour GPR109A+ myeloid cells to promote liver cancer progression的研究論文。該研究發現腫瘤微環境中肝癌細胞和髓系細胞之間存在營養競爭：肝癌細胞通過掠奪谷氨酰胺，驅動髓系細胞發生營養應激和代謝重編程，進而誘導GPR109A+免疫抑制性髓系細胞介導的免疫逃逸和治療抵抗。該研究具有潛在的公共衛生、肝癌早期篩查和精準治療的意義。在公眾健康領域，該發現為肝癌的早篩提供了新型免疫代謝檢查點GPR109A；在疾病治療領域，在細胞水平精準靶向GPR109A+髓系細胞可以促進免疫殺傷，從而抑制肝癌的惡化進展。該項研究成果將推動基于靶向腫瘤相關髓系細胞的肝癌個體化免疫治療新策略，填補營養代謝重編程如何調控肝癌進展的分子機制研究方面的空白。
近年來，越來越多的研究表明癌癥是由機體內營養物質代謝過程紊亂導致的代謝性疾病。其中，肝臟作為人體內核心代謝器官，通過對葡萄糖、脂質和氨基酸等營養物質的攝取和代謝過程，在維持機體整體代謝穩態中發揮重要的作用。然而，在肝癌發生發展過程中，腫瘤組織通過對營養物質的代謝重編程為自身的惡性生長、增殖與轉移提供充足的中間物質與能量。然而，腫瘤微環境的代謝重編程如何損害抗腫瘤免疫反應仍不清楚。
為了解答這一科學問題，王慧和李曉光聯合團隊成員楊陽和裴天鐸等通過利用多個肝癌隊列樣本和多種肝癌動物模型，發現肝癌腫瘤微環境內存在一群特殊的GPR109A+髓系細胞亞群，該細胞亞群具有強烈的免疫抑制功能，并與肝癌的預后不良密切相關。進一步機制研究發現，腫瘤細胞通過上調SLC1A5與髓系細胞競爭性代謝谷氨酰胺，導致微環境中谷氨酰胺含量匱乏，從而誘發髓系細胞內質網應激并激活IRE1α/XBP1軸促進GPR109A+髓系細胞的形成。隨后，微環境中的GPR109A+髓系細胞誘導胞內ERK軸激活并促進趨化因子CXCL1的表達，并產生抑炎狀態的極化，從而抑制CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫反應，最終形成免疫抑制環路促進肝癌惡性進展。敲除GPR109A或利用GPR109A小分子抑制劑溴美噴酯可有效地打破GPR109A+髓系細胞介導的免疫抑制性腫瘤微環境，激活CD8+ T細胞對肝癌細胞的殺傷功能，并提高免疫治療的療效?？傊?，本研究發現了營養物質如何調控腫瘤微環境中肝癌細胞與髓系細胞之間的細胞通訊和腫瘤免疫逃逸機制，并揭示GPR109A可作為關鍵的營養-免疫代謝檢查點和潛在肝癌免疫治療靶點。
圖1. 肝癌微環境中腫瘤細胞和髓系細胞之間的谷氨酰胺代謝競爭調節抗腫瘤免疫的機制
該研究成果不僅為認識肝癌腫瘤微環境內代謝重編程反應提供了新的見解，也為臨床肝癌的防治提供了新的干預靶點。GPR109A可作為肝癌進展過程中的新型標志物來優化肝癌患者的早期篩查策略，同時為后續靶向GPR109A開發肝癌治療策略提供理論基礎。
上海交通大學公共衛生學院助理研究員楊陽和博士研究生裴天鐸為該文的第一作者，王慧教授和李曉光研究員為該論文的通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、基金委重點項目、上海市自然科學基金、上海市教委創新團隊等項目的支持。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240719065527635.htm） | 
